近年来儿童代谢综合征发病率逐年增高。在中国，儿童超重和肥胖每年升高的比例分别约为0.27%~0.63%和0.10%~0.58%[1]。肥胖是代谢综合征的危险因素，可以引起脂肪肝、糖尿病等。儿童脂肪肝的发病率近年来逐渐增高[2]。肥胖儿童与非肥胖儿童相比，更容易出现脂肪肝。研究显示，非肥胖儿童每年脂肪肝的发病率约为0.1%，而肥胖儿童的每年发病率达到了1.8% [3]。脂肪肝早期可以通过改善生活方式得到逆转，而晚期的脂肪肝可以进展为脂肪肝相关性肝炎、肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌，因此对脂肪肝做到早期诊断和干预，显得尤为重要。明确脂肪肝的危险因素有利于做到对脂肪肝的早期干预。有研究显示饮食习惯、父母亲肥胖遗传史和进食速度等都在脂肪肝的发生中起到重要作用[4-5]，但是肥胖儿童发生脂肪肝的潜在危险因素仍有很多，有待于进一步研究。本次研究目的是分析肥胖儿童中可能发展为脂肪肝的危险因素，进而对脂肪肝的早期发现和干预提供参考和帮助。
1 资料与方法 1.1 研究对象共搜集186例2014年1月~2016年12月在某三甲医院住院的年龄小于16岁的肥胖儿童，肥胖儿童人群被分成单纯肥胖组和肥胖合并脂肪肝组，本研究得到了伦理委员会的认可，所有入组的患者家属签署知情同意书。
1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）肥胖症：以体质量指数（BMI）为指标，采用既往文献报道超重、肥胖筛查界值点为诊断标准，BMI大于同年龄同性别2个标准差诊断为肥胖症[6]；（2）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：根据2012年美国NAFLD诊疗指南[7]，肝脏影像学的表现符合弥漫性脂肪肝且无其它明确肝损伤因素所致，诊断为NAFLD。本文在研究过程中以肝脏B超发现脂肪肝，且除外病毒性肝炎、药物性肝损伤、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病定义为脂肪肝；（3）年龄小于16岁；（4）无导致继发肥胖的疾病。
排除标准：（1）病历资料不完整；（2）住院期间存在二甲双胍、护肝药治疗等混杂因素。
1.3 临床评估和研究方法临床评估参考已有文献报道的方法进行[8]。专业研究人员记录了研究对象的人口学数据、病史和健康习惯。研究对象均在仅穿轻薄衣服、不穿鞋子的状态下测量体质量。BMI的计算方式为体质量除以身高的平方。使用无弹性刻度软尺在经过髂前上棘与肋骨之间最窄的水平测量腰围。采集每个研究对象隔夜空腹血液标本，分离血清检测，无冰冻保持过程。按照标准方案，通过Hitachi 7600自动分析仪（Hitachi，日本东京）测量生物化学值，包括肝酶，血清脂质，葡萄糖和尿酸。体内平衡模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的计算方法如下: HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（mU/L）/22.5。HOMA-IR大于1 mmol/L×mU/L2认为存在胰岛素抵抗[9]。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析。单样本K-S检验进行数据正态检测。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，比较采用两独立样本的t检验，非正态分布的剂量资料采用中位数、最小值、最大值表示，比较分析采用两独立样本的非参数检验，计数资料采用例数和百分比表示，比较分析采用卡方检验。危险因素采用Logistic回归分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般情况纳入研究对象186例，单纯肥胖组93例，年龄1~16岁，中位年龄9岁，男性54例，BMI为 25.5±3.4 kg/m2，腰围为83.5±11.5 cm。肥胖合并脂肪肝组93例，年龄7~16岁，中位年龄12岁，男性73例，BMI为28.1±3.7 kg/m2，腰围为92.0±9.9 cm。与单纯肥胖组相比，肥胖合并脂肪肝组的年龄较大，男性比例较高，BMI、腰围升高，差异均有统计学意义（P<0.05，表1）。
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表1 两组患者的一般情况和代谢特点比较（n=93） |
本研究采用多分类自变量二元Logistic回归分析性别、年龄、BMI、腰围、HOMA-IR、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C、）尿酸与脂肪肝的关系。结果显示，年龄、HOMA-IR和尿酸是肥胖儿童脂肪肝发生的危险因素（OR>1, 95%CI>1,P<0.05）。回归方程如下：Y（脂肪肝的危险因素）=0.525×性别（男性）+0.201×年龄（岁）+0.065×BMI（kg/m2）+0.105×HOMA-IR（mmol mU/L2）+0.165×TG（mmol/L）-0.468×TC（mmol/L）+1.191×HDL-C（mmol/L）+0.369×LDL-C（mmol/L）+0.004×UA（μmol/L）（表2）。
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表2 肥胖儿童脂肪肝危险因素分析 |
近年来，人们对儿童非酒精性脂肪性肝病的关注越来越多[10-12]。研究发现肥胖是儿童非酒精性脂肪性肝病发病的最常见危险因素，并且儿童非酒精性脂肪性肝病的发病率随着儿童肥胖发生率的升高而逐年升高，己成为儿童最常见的肝病[13-14]。本研究显示男性、年龄较大的肥胖儿童更容易进展为脂肪肝，和单纯肥胖儿童比较，合并脂肪肝的儿童腰围、BMI更大。危险因素分析显示年龄、HOMA-IR和尿酸是肥胖儿童并发脂肪肝的危险因素。因此，在对肥胖儿童筛查脂肪肝时，除了肝脏B超和肝功能，还应常规检测尿酸和HOMA-IR相关指标，有助于判断脂肪肝的发生及进展情况。
有研究对158例单纯性肥胖儿童的研究显示和代谢正常的肥胖儿童比较，代谢异常的肥胖儿童BMI、腰臀比有差异，甘油三酯，谷草转氨酶及谷丙转氨酶的水平明显偏高[15]。一项对117儿童的研究发现男性、腰围、BMI较大的儿童更容易出现脂肪肝[16]。本研究对183例肥胖儿童进行分析，发现与单纯肥胖组相比，肥胖合并脂肪肝组的年龄较大，男性比例较高，BMI、腰围升高。由此表明肥胖儿童中，年龄较大的男性儿童如果伴有较大的腰围、BMI，则更容易出现脂肪肝，需要重点筛查和关注，尽可能做到早期发现和干预。
本研究单因素Logistic回归分析显示年龄、HOMA-IR和尿酸是肥胖儿童发展为脂肪肝的危险因素。提示长时间的持续肥胖可能是脂肪肝发生的基础，及早对肥胖儿童实施干预措施可能阻止其进一步发展成脂肪性肝病。此外，在筛查脂肪肝时，可以常规检测尿酸和HOMA-IR，对于判断脂肪肝的发生预测作用。尿酸是代谢综合征的另一组分，已有研究显示血清尿酸的水平与NAFLD的发病明显相关[17]，而代谢综合征的严重程度可以通过监测血清尿酸的水平进行预测[18]。此前已有研究发现血糖、TNF-α、腹部肥胖、高血压等因素也与脂肪肝的发生发展有关 [19-21]。
儿童非酒精性脂肪性肝病的发病机制尚不明确，可能类似于成人非酒精性脂肪性肝病的发病机制，主要是发生胰岛素抵抗和脂质代谢异常[22-24]。肝细胞对胰岛素产生抵抗，导致肝脏对糖、脂肪的代谢紊乱。二甲双胍在改善脂胰岛素抵抗的同时，肝功能指标也得到改善 [25]。胰岛素抵抗程度越重，肝脏脂肪含量越高。蓄积的肝脂肪又进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。肝脏中游离脂肪酸可损害肝细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起肝细胞脂肪变性、坏死甚至出现纤维化等改变。内脏脂肪细胞分泌TNF-α明显增加，而脂联素分泌降低，两者共同作用促进肝内脂肪蓄积。本次研究也发现胰岛素抵抗是脂肪肝发生的危险因素，这也进一步验证了胰岛素抵抗在脂肪肝的发生发展过程中起着重要的作用。
综上所述，肥胖儿童人群中，男性、年龄较大的儿童更容易出现脂肪肝，尿酸、HOMA-IR是脂肪肝的危险因素，可以预测脂肪肝的发生因此，对肥胖儿童，除了需要常规进行肝脏B超和肝功能检查外，还需要检测尿酸和血糖、胰岛素等指标。尤其对于肥胖时间较长、年龄较大、男孩肥胖患儿更应提高警惕。早期及时对肥胖儿童进行干预是预防脂肪肝发生的关键因素。
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